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痛风易感基因检测
发表时间:2019-05-27     阅读次数:     字体:【

痛风易感基因检测

我国的痛风发病率到达了13.3%,原发性痛风病例所占比例高,该病具有遗传性,基因检测可以更好的预知人类患上痛风的机率,及时的做出相应的防备。痛风基因检测是将来预防该病提供更好的治疗办法。

痛风是因嘌呤代谢障碍而招致血尿酸程度增高,因尿酸排泄减少而招致尿酸盐在组织中堆积的疾病。其中, 在扫除其他疾病的根底上, 由先天性嘌呤代谢障碍和(或)尿酸排泄减少所致的痛风, 称为原发性痛风。近年来, 痛风的发病率呈上升趋向, 发病年龄持续低龄化。材料标明, 痛风发病较常见, 特别是中老年男性和绝经期妇女多发, 给社会带来宏大担负。因而, 其发病机制的研讨已越来越惹起人们的注重。现将痛风的相关要素及其易感基因研讨停顿综述如下。

研讨标明,双亲患痛风者的病情较单亲患痛风者的重,而且前者可于儿童阶段发病,对21个台湾土著民族痛风家系共91例患者停止研讨,对痛风的家族汇集现象、早期发病及临床表现较严重等特性停止剖析,以为有一个主基因在这个疾病中起作用,但痛风的家族遗传性在世代和家系中呈现的规律尚不明显。原发性痛风患者中,约有10%~25%有阳性家族史,故以为原发性痛风是性染色体显性遗传,但外显不全。因而,对痛风的家族遗传有2种揣测:一是环境要素,即同一家族或地域的生活习气近似影响其遗传; 另一种则是遗传要素影响其遗传。

1 痛风候选易感基因关联研讨

1.1 人体有机阴离子转运体hUAT基因

hUAT基因位于11号染色体长臂11q13-1上,横跨12个跨膜区,由551个氨基酸组成,含有9个内含子和10个外显子。hUAT基因主要在肾脏中表达,在脑组织中的表达较少〔9〕。小鼠hUAT基因表达于肾小管S2段的基低侧,参与苯丙氨酸羟化酶(PAH)转运,但是,还不分明能否能在人的尿酸转运中起作用。hUAT基因突变可对与家族性青年性痛风性肾病(Familial juvenile gouty nephropathy, FJGN)有关〔10〕,但这仅仅是一个揣测,还有待证明。

1.2 人尿酸盐转运体(hUAT)基因

(hUAT)基因位于17号染色体短臂17p11.2~12之间,由322个氨基酸组成,含有11个外显子,至少有3个同分异构体,为贯串于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道〔11〕。该基因在很多组织中均有表达,与β-半乳糖苷衔接蛋白家族(galectins)具有高度同源性,与galectin-9同源性最高。Lipkowitz等〔12〕研讨标明,hUAT基因是一个羧基端和氨基端都位于细胞内的,至少有2个跨膜区的完好跨膜蛋白,其普遍存在于不同细胞,是尿酸由细胞内到细胞外的关键转运因子。有学者揣测,hUAT基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性,这些基因突变和多态性势必影响hUAT基因的功用,从而招致尿酸盐排泄减少。

1.3 SLC5A8基因

从小鼠肾脏cDNA文库中克隆得到SLC5A8基因,其由611个氨基酸组成,为最近发现的尿酸转运蛋白候选基因。Gopal等〔13〕研讨发现,SLC5A8基因在哺乳动物的肾脏中大量表达,并且能介导Na+偶联的乳酸盐的重吸收。关于爪蟾卵细胞内的研讨,其详细的功用还不明白,仅仅标明细胞内预加载钠-吡嗪酸盐能够增强共表达SLC5A8基因和URAT1基因的细胞对尿酸的转运。

1.4 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)

HGPRT基因位于X染色体长臂xq 26~27,全长45 kb,其蛋白编码序列约有657个碱基,mRNA由约900个碱基组成〔14〕。临床表现为Lesch-Nyhan综合征。HGPRT基因是嘌呤弥补合成中的关键酶,基因点突变、插入/缺失多态性等均可招致该酶的活性降落,使尿酸合成增加。HGPRT基因缺陷致次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT活性降低,减少了鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸,2种嘌呤不能被重应用而被肃清,招致终末产物尿酸升高。

1.5 磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phosphoribosylpyro phosphate-synthetase, PRPS)

PRPS是催化Mg-ATP与磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(PRPS)的酶。PRPS活性过高,合成PRPP和嘌呤核苷酸过多,从而生成次黄嘌呤核苷酸过多,招致血尿酸增加。

亚甲基四氢叶酸复原酶(MTHFR)基因

MTHFR基因位于1p36.3区,全长17 kb,mRNA全长212 kb, 102~432 bp包含11个外显子。研讨发现,人体MTHFR基因存在29种突变,其中最常见的C677T突变可使酶活性严重降低,其多态性散布与闭塞性血管病变、神经管缺损和结肠癌等多病因性疾病相关〔15〕。Zuo等〔16〕对271名日本老年男性MTHFR基因型与生化指标(含血尿酸)停止相关性研讨,标明血尿酸程度高者T/T基因型检出率显著升高,提示MTHFR基因C677T突变是日本老年男性高尿酸血症的独立风险要素。

肾上腺素能受体(β3-AR)基因

β3-AR基因位于人类第8染色体,由1个内含子和2个外显子组成。与G蛋白偶联的β3-AR膜外表受体,主要表达于脂肪组织,参与机体能量代谢。Hayashi等〔18〕剖析了47例男性高尿酸血症患者的β3-AR基因T190C错义突变多态性,发现突变型个体血尿酸程度高,标明β3-AR基因T190C突变可能与高尿酸血症相关。

载脂蛋白E (ApoE)基因

载脂蛋白E基因多态性在痛风、原发性高尿酸血症、高甘油三酯血症、代谢综合征中起到一定作用〔18-20〕。研讨标明,ApoE基因多态性能影响其他载脂蛋白、脂蛋白和血脂程度。Moriwaki〔21〕对221例男性痛风患者与141名男性对照停止病例对照研讨发现,痛风兼并高甘油三酯血症患者ApoE4等位基因频率远远高于未兼并高甘油三酯患者。以为痛风兼并高甘油三酯ApoE4等位基因频率较高,除酗酒、瘦削外,ApoE4也可增加痛风患者的高甘油三酯血症的发作率。也有研讨标明,高尿酸血症肾脏尿酸排泄量降低与血浆极低密度脂蛋白(VLDL)呈负相关。Cardona〔22〕对68例痛风患者与50名正常人的血浆脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、尿酸及肾脏尿酸排泄量停止测定,同时运用反向杂交和扩增技术审定2组ApoE基因型,发现具有2ApoE基因的患者,其甘油三酯、VLDL、中密度脂蛋白较高,肾脏尿酸排泄量低。可见2ApoE基因频率直接影响着痛风的肾脏尿酸排泄量降低与低密度脂蛋白增高。

载脂蛋白ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇

有研讨者用扩增及限制性片断长度多态性法(PCR-RFLP法)对apoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因多态性停止了研讨。结果显现,痛风病人apoAⅠ基因75 bp的等位基因频率高于安康对照者,痛风者apoAⅠ基因的2个多态性区域的突变呈现交互作用,apoAⅠ基因75 bp区域缺失突变会使血浆甘油三酯程度升高,而高尿酸病人在apoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇等位基因散布不同,招致脂蛋白程度的改动。这可能是多基因突变结合作用的结果,但其确切致病机制不明。研讨显现,apoAⅠ基因与apoCⅢ及apoAⅣ基因严密连锁,构成一个基因簇,apoAⅠ基因位于q21~22区,apoCⅢ基因位于q23区,apoAⅣ基因位于q25区,它们共同定位于第11号染色体长臂。研讨显现,apoAⅠ基因MSP-I、XMN-I位点的限制性片断长度多态性可影响血高傲密度脂蛋白(HDL)和apoAⅠ程度; apoCⅢ基因SST-I切点多态性改动,与高脂血症、动脉粥样硬化及冠心病有关; apoAⅣ基因具有347Thr/Ser和360Gln/His多态性,但它们对血脂的影响报道不分歧,有待进一步研讨。

结语

目前,痛风已成为严重危害人类安康的常见病、多发病。原发性痛风病例占痛风患者的90%左右。该病具有遗传异质性,由于基因表型的复杂性、不同的遗传背景、不同的遗传与环境互相作用方式,迄今对其致病基因的挑选和遗传形式的研讨固然有所进展,随着病因学、遗传盛行病学、分子遗传学和分子生物学理论与技术的新陈代谢,痛风易感基因的研讨进一步获得打破。经过应用分子生物学技术和数理统计学办法,从分子程度到群体程度进一步说明痛风发病机制和盛行病学特性,为其防治提供科学根据,将是今后研讨的切入点。


 
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